首份新冠肺炎病理报告全文
近日，《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respirator）发表了《伴有急性呼吸窘迫综合征的COVID-19的病理发现》一文。怡禾翻译小组将全文翻译了出来，同时译者也在文中，加入了部分用药的个人观点，现与大家分享。
自2019年12月下旬以来，一种新型冠状病毒疾病（COVID-19，之前被称为2019-nCoV）【1，2】首先在中国武汉被报道【2】，随后影响了全球26个国家。一般来说，COVID-19是一种急性自限性的疾病，但它也可能是致死的，致死率为2%。重症可导致大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而死亡【2，3】。截至2月15日，已确诊约66580例，1524例死亡。然而，由于几乎没有可进行的尸检或活组织切片检查，目前尚无病理报告。在此，我们通过尸检获取组织检查样本，研究了一例，因严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）导致严重感染而死亡的患者的病理特征。本研究符合中国国家卫生健康委员会和《赫尔辛基宣言》发布的规定。我们的发现将有助于理解COVID-19的发病机制，并改进针对该疾病的临床策略。
一名50岁男子于2020年1月21日因发烧、寒颤、咳嗽、疲劳和气促等症状被收治住院。他自述在1月8日至1月12日期间有武汉旅行史, 并且在1月14日（发病的第1天）出现了初始症状：轻微寒战和干咳，但他并没有就诊，且一直工作到1月21日（图1）。他的胸部X光片显示多发两肺斑片状阴影（附录图 S1）,还做了咽拭子采样。1月22日（发病第9天），经北京疾控中心RT-PCR检测，该患者被确诊为COVID-19病例。
他立即被送进隔离病房，通过面罩进行补充给氧。他被给予干扰素α-2b（500万单位，每日两次，雾化吸入）和洛必那韦加利托那韦（500毫克，每日两次，口服）作为抗病毒治疗，以及莫西沙星（0.4克，每日一次，静脉注射）以防止继发性感染。考虑到严重的呼吸急促和低氧血症，予甲泼尼龙（每天两次，每次80毫克，静脉注射）用于缓解肺部炎症。实验室检测结果（附录表1），服药后体温由39.0降至36.4℃。然而他的咳嗽、呼吸困难和疲劳并没有改善。在发病的第12天，复查胸部x光，显示双肺进行性浸润和弥漫性网状阴影。由于患者患有幽闭恐怖症，他多次拒绝在重症监护病房使用呼吸机治疗; 因此，他接受了高流量鼻插管（HFNC）氧疗（60%浓度，流速40 L/min）。发病第13天，患者症状仍未改善，但氧饱和度仍高于95%。发病的第14天下午，他的低氧血症和呼吸急促加重。尽管他接受了HFNC氧疗（100%浓度，流速40 L/min），但他的血氧饱和度仍降至60%，心脏骤停。医护人员立即对他进行有创通气、胸腔按压和肾上腺素注射。但不幸的是，抢救无效，他在北京时间18:31死亡。
患者的肺、肝和心脏组织样本被用于病理检查。组织学检查可见，双侧弥漫性肺泡损害伴细胞纤维粘液样渗出物（图2A, B）形成，提示急性呼吸窘迫综合征（ARDS;图2 A）。左肺组织显示肺水肿伴透明膜形成，提示早期ARDS（图2B）。双侧肺可见以淋巴细胞为主的肺间质性单核细胞炎性浸润。肺泡内可见多核的合胞体细胞，那些细胞具有非典型增大肺泡细胞的特征，如：胞核增大，嗜双性颗粒状胞浆，核仁突出，呈病毒导致的细胞病变。未发现明显的核内或胞浆内病毒包涵体形成。
COVID-19的病理特征与SARS和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒感染极为相似。【4、5】另外，COVID-19患者的肝脏活检标本显示轻度微血管脂肪变性和轻度小叶及门脉活动（图2C），提示该损伤可能是由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤引起的。有少量间质单核细胞炎症反应，但心脏组织无其他实质性损伤（图2D）。
采集患者的外周血，进行流式细胞学技术分析。我们发现外周血CD4+和CD8+ T细胞的数量大幅度减少，同时那些细胞显示过度活化, 表现为：高比例的HLA-DR（CD4+ 占3.47%）和CD38 （CD8+占 39·4%） 的双阳性分数（附录图S2）。此外, 高度促炎的CCR4 + CCR6 + 的Th17占 CD4 +细胞比例增加（附录图S2）。此外，CD8+T细胞被发现结合了高浓度的细胞毒性颗粒, 其中，31.6%细胞穿孔素阳性、64.2%细胞颗粒溶解素阳性、30.5%细胞颗粒溶解素和穿孔素双阳性（附录图S2）。上述研究结果提示T细胞的过度活化，具体表现为Th17细胞的增加和CD8+T细胞的高细胞毒性，在某种程度上意味着那个患者具有严重免疫的损伤。
X线显示肺炎进展迅速，左肺和右肺有一定差异。此外，肝组织表现出中度的微血管脂肪变性和轻度小叶活动，但没有确凿的证据支持SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤是导致肝脏损害的病因。心脏组织未见明显的组织学改变，提示SARS-CoV-2感染可能不直接损害心脏。
虽然并不推荐常规使用糖皮质激素治疗SARS-CoV-2肺炎，但是根据我们发现的肺水肿和肺透明膜形成的病理结果，对于重症患者应考虑及时、适当地使用糖皮质激素和呼吸机支持，以防止ARDS的发展。
译者注
除了在依据指南的情况下，考虑用于治疗恶化的COPD或难治性脓毒症休克外，激素并不常规推荐用于治疗病毒性肺炎或ARDS。2020 年2月15日发表于The Lancet的《clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury 》中指出：除了临床试验外，不推荐使用激素治疗2019-nCoV导致的肺损伤或休克。
淋巴细胞减少是COVID-19患者的一个常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的一个关键因素。【3】
我们在这例COVID-19重症病例中的临床和病理发现，不仅有助于明确死亡原因，而且为了解SARS -CoV -2相关肺炎的发病机制提供了新思路，有助于医生对类似的重症患者，制定及时的治疗方案及降低死亡率。
翻译：雷旻
校对：邓喜成
原文来源：The Lancet Respirator
参考文献
【1】Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020; published online Feb 3. DOI:10.1038/s41586-020-2008-3.
【2】 Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506.
【3】 Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-toperson transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395: 514–23.
【4】 Ding Y, Wang H, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol 2003; 200: 282–89.
【5】 Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates, April 2014. Am J Pathol 2016; 186: 652–58.
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附录
图 S1. 患者发病后第8天、第10天和第12天的胸片检查。（A）双肺透亮度下降，可见大量斑片状影。心影大致在正常范围内。膈面清晰且光滑，肋膈角锐利:（病程第8天）。（B）双肺弥漫性毛玻璃样影(病程第10天)。（C）胸片示进行性浸润，双肺弥漫性网格状影。左肺上、下叶可见小面积肺气肿（病程第12天）。
图S2. 外周血循环中T细胞表型分析。（A） CD4和CD8 T细胞均被超活化。流式细胞术检测到HLA-DR和CD38在T细胞上的表达。（B）采用流式细胞术检测到的CD4 T细胞中的Th17亚群细胞（CD4+ CCR6+ CCR4+）的出现频率。（C）细胞毒性颗粒在CD8 T细胞中的表达。流式细胞术检测到的细胞内GNLY和穿孔蛋白的表达。